La ciudad fue trazada en forma rectilínea, con las calles orientadas de norte a sur y de este a oeste, con una plaza central.

Para los edificios eclesiásticos y de gobierno fueron designados lugares importantes alrededor de la plaza central; a la que también se le llamaba Plaza Mayor, Plaza Real y Plaza de Armas. Entre 1549 y 1563, las propiedades al sureste de la plaza mayor fueron vendidas a la corona y ocupadas por el primer presidente de la Real Audiencia de los Confines: el licenciado Alonso López Cerrato, quien además fungió como gobernador y capitán general; el edificio que se construyó originalmente era pequeño, de artesonado con portal, techo de teja y paredes de adobe.
Anteriormente la audiencia se encontraba en la ciudad de Gracias a Dios en Honduras, pero allí carecía de las condiciones adecuadas para realizar sus actividades.
La construcción de las casas reales para la residencia del capitán general y los oidores de la Real Audiencia de los Confines se inició en 1558. En el lugar se ubicaban la caja real, la cárcel, el cuartel del Batallón de Dragones, la sala de armas, las casas de habitación de los oidores y caballerizas, huertos y bodegas.
Para 1678 el Palacio de los Capitanes Generales ya era un edificio de dos niveles, con portal, columnas de madera y con techo de teja con alero.
Los terremotos más fuertes que vivió la ciudad de La Antigua Guatemala antes de su traslado definitivo en 1776 fueron los terremotos de San Miguel en 1717.
El 27 de agosto hubo una erupción muy fuerte del volcán de Fuego, que se extendió hasta el 29 de agosto; los vecinos de la ciudad pidieron auxilio al Santo Cristo de la catedral y a la Virgen del Socorro que eran los patronos jurados contra el fuego del volcán.
El 29 de agosto salió la Virgen del Rosario en procesión después de un siglo sin salir y hubo muchas más procesiones de santos hasta el día 29 de septiembre, día de San Miguel; los primeros sismos por la tarde fueron leves, pero a eso de las 7 de la noche se produjo un fuerte temblor que obligó a los vecinos a salir de sus casas; los temblores y retumbos siguieron hasta la cuatro de la mañana.

Los daños que sufrió el palacio como consecuencia de este terremoto fueron reparados por Diego de Porres, quien los terminó en 1720; aunque hay indicios de que hubo más trabajos de Porres hasta 1736.
Los sismos continuaron y en 1751 hubo otro fuerte temblor que dañó la ciudad, en esa oportunidad, el Palacio Real sufrió cuantiosos daños y hubo de ser reconstruido totalmente. El encargado de la reconstrucción fue el arquitecto mayor Luis Diez de Navarro, a quien las autoridades de la corona española le solicitaron que el edificio se asemejara al edificio de la sede del poder criollo de Guatemala: el Ayuntamiento y que tuviera un portal de columnas de piedra con cúpulas en cada sector de intercolumnio, además de ser abovedado el techo del conjunto. La construcción se concluyó entre 1765 y 1768.

Para 1773, el Reino de Guatemala era vasto, con una jurisdicción que abarcaba más de 2,400 kilómetros de longitud, limitada por el Océano Atlántico y el Océano Pacífico al sur; tenía tres obispados sufragáneos, once ciudades, muchas villas y aproximadamente novecientos pueblos, repartidos en veinticuatro gobiernos y alcaldías mayores que dominaba la Real, Pretorial Audiencia, presidida por el presidente, el consejo y regimiento. Entre las dependencias de la Audiencia se encontraban: los juzgados de tierras, juzgados de bienes de difuntos, juzgados de cruzada, juzgados de papel sellado y bienes de comunidades, ordinarios de provincia, tribunal de cuentas, y los de las respectivas rentas reales. Por su parte, los criollos guatemaltecos se oponían al poder real. El Ayuntamiento, el cual estaba compuesto de dos alcaldes ordinarios, trece regidores, procurador, síndico y mayordomo. Y finalmente, el poder eclesiástico, que estaba dirigido por el arzobispo, con nueve prebendados, cinco dignatarios, dos curas rectores, ocho conventos religiosos, cinco de monjas, tres de beatas y dos colegios.

Después de los terremotos de 1751, se renovaron muchos edificios y se construyeron numerosas estructuras nuevas, de tal modo que para 1773 daba la impresión de que la ciudad era completamente nueva. La mayoría de las casas particulares de la ciudad eran amplias y suntuosas, al punto que tanto las puertas exteriores como las de las habitaciones eran de madera labrada y las ventanas eran de finos cristales y tenían portales de madera labrada. Era frecuente encontrar en las residencias pinturas de artistas locales con marcos recubiertos de oro, nácar o carey, espejos finos, lámparas de plata, y alfombras delicadas. Y los templos católicos eran magníficos: había 26 iglesias en la ciudad, 15 ermitas y oratorios. Los principales edificios públicos de la ciudad no se quedaban atrás en lujo y ostentación: el Palacio Real, el Palacio Arzobispal, la Casa de Cabildo y la Casa de Moneda. Así mismo estaba la Real Universidad, dos seminarios de niños, un seminario de niñas, la Real Aduana, ocho conventos de monjes y cinco de monjas, tres beaterios, dos hospitales, dos cárceles de varones y una de mujeres.

El 29 de julio de 1773, día de la festividad de Santa Marta de Betania, ocurrió un fuerte sismo en la localidad alrededor de las tres de la tarde, una hora después fue seguido de un violento terremoto que duró alrededor de un minuto, en medio de una tenaz lluvia que azotaba el lugar. La sacudida ocasionó el destrozo de las edificaciones religiosas, gubernamentales y privadas, así como rompió acueductos y provocó la escasez de alimentos, pues los nativos, que abastecían a la población, habían huido a los montes.

Justo en los días dos y cuatro de agosto, fueron celebradas «Juntas Generales» presididas por el gobernador Martín de Mayorga y a donde se hicieron presentes las autoridades locales, entre ellas el arzobispo Pedro Cortés y Larraz, miembros del Ayuntamiento y representantes de las órdenes religiosas que allí residían. En la reunión se decidió informar al Rey Carlos III y al Consejo de Indias sobre los destrozos y el eventual traslado al vecino valle de La Ermita, sitio que no estaba cercano a volcanes, circunstancia a la que se atribuía los temblores.

El 13 de diciembre dos fuertes sismos sobrevinieron en la zona, desatando un nuevo enjambre sísmico, lo que reforzó la posición de quienes preferían la mudanza. En enero de 1774 el Concejo de Indias se pronunció sobre el traslado interino hacia el valle de La Ermita. Bajo la administración de Matías de Gálvez, entre 1779 y 1783, se dio por resuelto el desalojo.

Posiblemente los daños causados por el terremoto fueron serios, pero fueron más serios los que provocó el saqueo y el abandono de la ciudad. El 16 de enero de 1775 el maestro mayor de obras Bernardo Ramírez, comenzó a sacar todos los materiales utilizables del edificio para trasladarlos a la nueva capital ya que se había emitido orden legal en la cual se ordenaba que debían ser trasladados al nuevo asentamiento todos los materiales que pudiesen servir en la construcción de edificios y casas. Por esta disposición el Palacio Real fue despojado de puertas, ventanas, balcones, objetos decorativos, etc.