El Hospital Nacional de Mazatenango está ubicado sobre un terreno de aproximadamente 3,675 metros cuadrados.

Su primera edificación fue una estructura sencilla construida con adobe y madera, que incluía un segundo nivel también de madera. Esta área corresponde al espacio que actualmente ocupa el anfiteatro. En ese entonces, ahí funcionaba el pabellón conocido como Lazareto, donde se atendía a pacientes con enfermedades mentales y tuberculosis pulmonar.

Durante la epidemia de cólera de 1838, la institución, conocida entonces como Casa de Caridad, brindaba atención a los enfermos. Posteriormente, en 1851, se estableció formalmente como hospital.

En marzo de 1940 se autorizó la construcción de un nuevo edificio hospitalario en Mazatenango, el cual fue inaugurado en 1948.

El 14 de febrero de 2014 se llevó a cabo la remodelación del área de consulta externa y la ampliación del segundo nivel del hospital. La obra fue inaugurada por el entonces ministro de Salud, Jorge Villavicencio, quien informó que el proyecto tuvo un costo de cinco millones trescientos mil quetzales. Las nuevas instalaciones incluyen 23 clínicas, laboratorios, salas de espera, áreas para fisioterapia y terapia ocupacional, así como espacios destinados a gineco-obstetricia, medicina interna, pediatría y traumatología. Además, cuentan con el apoyo de psicólogos, nutricionistas y personal de enfermería.
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