En 1946, durante el gobierno del Juan José Arévalo (1945–1951), y tras una expedición presidencial realizada a Puerto Barrios, surgió la iniciativa de crear el Puerto de Santo Tomás de Castilla. Esta propuesta respondió a las condiciones que presentaba el puerto existente, lo que llevó a considerar seriamente su traslado hacia Santo Tomás.

Posteriormente, durante el gobierno del coronel Jacobo Árbenz Guzmán (1951–1954), se impulsó el proyecto con el propósito de dinamizar la economía nacional. Se planteó la construcción de una ciudad-puerto en la bahía de Santo Tomás, en el departamento de Izabal, declarándose de utilidad y necesidad pública.

El contrato para su construcción fue firmado el 30 de junio de 1953 con la compañía Morrison Knudsen. Los trabajos concluyeron durante la administración del presidente Carlos Castillo Armas (1954–1957), quien inauguró las instalaciones portuarias el 13 de septiembre de 1955. Como parte de esta ceremonia, se realizó el envío del primer cargamento simbólico: varios quintales de minerales provenientes de las montañas de las Verapaces, embarcados en el buque Mare Liberum de la Compañía Guatemala Line.

En el acuerdo de inauguración se estableció la creación de una entidad semi-autónoma encargada de dirigir las operaciones de importación y exportación del puerto, denominada Empresa Portuaria Nacional Santo Tomás de Castilla.

El 16 de mayo de 1958, esta institución pasó a llamarse Dirección General de Puertos, nombre que mantuvo hasta 1962. Posteriormente, en 1963, fue transformada en Empresa Portuaria Nacional Matías de Gálvez. Sin embargo, en 1969, durante el gobierno del licenciado Julio César Méndez Montenegro (1966–1970), al inaugurarse la segunda etapa de las instalaciones portuarias, se restituyó su denominación original como Empresa Portuaria Nacional Santo Tomás de Castilla, la cual conserva hasta la actualidad.